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usdt充币教程(www.6allbet.com):免疫检查点抑制剂在食管癌中研究进展

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原题目:免疫检查点抑制剂在食管癌中研究希望

2018年国际癌症研究机构(IARC)统计,食管癌是全球第九大常见、殒命率第五的癌症。在中国和美国,五年生计率约为20.9%,欧洲仅12%。晚期食管癌尺度治疗的化疗方案历经数十年不停探索,现有治疗的生计效益仍然异常有限。患者往往预后很差,以是亟需更高效低毒的治疗方案。

食管癌主要的组织学亚型鳞状细胞癌(ESCC)和腺癌(EAC) 在危险因素和流行病学方面存在显著差异。在2016年,癌症基因组图谱(TCGA)对来自亚洲和高加索人群的164种食管肿瘤举行了剖析,凭据分子特征,ESCC可分为三种差其余亚型:ESCC1具有与其他SCC相似的体细胞改变,其中一些与不良预后和对放化疗的抵抗力有关;ESCC2是白细胞浸润较多,骨髓基质抗原2(BST2)免疫调治分子表达较高;ESCC3的特征是展望激活磷酸肌醇3激酶(PI3K)途径的改变。

这三种亚型似乎也有一个显著的地理分布:来自越南人口的肿瘤往往是ESCC1,ESCC2更频仍地泛起在东欧和南美洲,来自加拿大和美国的人更经常地表现为ESCC3。EAC表现出高度的染色体不稳定(CIN),与CIN胃癌相似。

在本研究中,还对36例胃食管接壤处(GEJ)的腺癌举行了评估,发现CIN表型的发病率增添,其向远端食管移动,使EAC表现为染色体不稳定疾病。确定的分子亚组有助于改善我们对食管癌生物学的领会,并提供了新的潜在治疗靶点。胃食管腺癌的病理机制常有慢性炎症和DNA损坏导致MSI-H、TMB和免疫检查点卵白的高表达。提醒免疫治疗有用。

细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)仅在T细胞上表达,有助于抑制T细胞自己,降低免疫应答的启动阶段。程序性细胞殒命卵白-1(PD-1)在T细胞、B细胞、单核细胞和自然杀伤(NK)细胞外面表达,连系PD配体-1(PD-L1)和-2(PD-L2),下调免疫应答的效应期。免疫检查点抑制剂(PD1、PD-L1或CTLA-4)损坏免疫耐受,恢复T细胞对肿瘤细胞的识别。靶向免疫检查点是肿瘤学中研究最多的计谋之一,在差其余肿瘤类型中有很好的效果。

免疫检查点抑制剂在晚期食管癌中的应用

▼ 免疫检查点抑制剂在食管癌中的研究汇总(表1)

From Initial Phase I‐II to Randomized Phase III Trials

Many phase I‐II trials have assessedthe role of the immune checkpoint blockade in esophageal

cancers (Table 1)

晚期疾病的创新计谋:团结治疗和新的药物

迄今为止举行的研究数据解释,只有一部分患者可以从免疫治疗中获益。除了试图确定推测的展望因素外,食管癌研究现在还在研究差别免疫制剂和免疫检查点抑制剂(ICIs)与化疗和放疗的连系,以扩大可以受益于这种新的治疗方式的患者的百分比(表1)。

纳武单抗和伊匹木单抗的团结

纳武单抗和伊匹木单抗的连系在差其余实体肿瘤中表现出连续的抗肿瘤活性在I-II期。

◆ KEYNOTE-028

KEYNOTE-028研究是评估PD-1抗体帕博立珠单抗用于PD-L1阳性的希望期食管癌或胃食管接壤癌的多行列1B期研究。其中78%为鳞状细胞癌,跨越半数(61%)接受过放疗。除1例患者,其他患者均接受过化疗,87%的患者接受了两种及以上化疗,所有患者均曾接受铂类治疗。ORR到达30%。随便级别治疗相关性不良事宜TRAEs为39%,3级TRAE为17%,未泛起4级治疗相关性AEs、因治疗相关殒命和不良反映导致的停药。KEYNOTE-028研究首次证实了帕博利珠单抗治疗晚期食管癌的疗效和平安性。

◆ KEYNOTE-180

KEYNOTE-180是一项多中央、非随机、开放标签的试验,纳入了121名局部晚期或转移性食管癌患者,他们在接受至少两次晚期食管癌的系统性治疗期间或之后泛起疾病希望。无论食管癌中PD-L1的状态若何,这些生计数据均能维持反映的持久性,而且与紫杉烷类药物治疗发生的文献证据可相媲美。不良反映平安可控。

◆ KEYNOTE-181

KEYNOTE-181研究进一步确认了帕博利珠单抗治疗晚期食管癌的职位。与尺度化疗相比,帕博利珠单抗单药二线治疗PD-L1阳性(CPS≥10)晚期/转移性食管癌或食管胃接壤处癌患者,可以显著延伸患者的总生计期。

◆ ATTRACTION-01

ATTRACTION-01研究探索了纳武利尤单抗用于治疗尺度化疗失败的食管癌的临床疗效,共纳入65例患者,所有为亚洲患者而且为食管鳞癌,68%的患者为4线以上治疗患者。客观缓解率(ORR)到达17%,中位总生计(OS)到达10.8个月,这些效果解释在难治性食管癌亚洲人群中,纳武利尤单抗单药在食管癌患者中有用且平安性可耐受。

◆ ATTRACTION-03

ATTRACTION-3的III期临床研究效果,该研究旨在评估纳武利尤单抗对比化疗在难治或不能耐受的不能切除性晚期或复发性食管鳞状细胞癌(ESCC)患者的疗效与平安性。两组的中位OS分别为10.9个月和8.4个月(HR=0.77,P= 0.019)。虽然ATTRACTION-3可能成为经治食管鳞癌的新治疗尺度,但其纳入了少数非亚洲患者可能不利于该研究的全球推广。但这些问题不会影响该研究在食管癌免疫治疗上带来的获益和新希望。

晚期食管癌新计谋:团结用药和创新试剂

◆ M7824-双功效融合受体卵白

M7824是一种新型的双功效融合卵白,该卵白由靶向PD-L1卵白的IgG1单克隆抗体和人类转化生长因子-β(TGF-β)受体II的两个胞外结构域融合而成。这种双功效卵白既能抑制PD-L1卵白配体,又能抑制TGF-β通路,双管齐下,能促进免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤。而且,同时靶向这两个系统或可战胜肿瘤细胞对PD-1/PD-L1疗法的抗药性。这样就会极大地提升药物的有用率,并降低团结用药的副作用。

◆ 特瑞普利单抗

特瑞普利单抗通过异常规的长HCDR3与PD-1的FG环连系,是君实开发的完全具有自主知识产权的IgG4型单抗。在2018年被批准为黑色素瘤的二线治疗,许多I-III期临床试验正在开展中。在2018年美国临床肿瘤学学会(ASCO)集会上,Ib/II期56例转移性ESCC患者,入组患者大多是二线及后线患者,ORR为23.5%,DCR为64.7%。

◆ 化疗和免疫相连系

通过将细胞毒性化疗药物和免疫检查点抑制剂连系,特别是在差别实体肿瘤的早期环境中,患者的预后有所改善。在一个IB期试验中,评估度伐单抗 曲美木单抗团结5-氟尿嘧啶温顺铂中,团结用药的毒性特征是可以接受的,免疫相关不良事宜都是低级其余不良事宜(皮疹、瘙痒和腹泻),而高级其余不良事宜都是可控的,主要是化疗相关的毒性。

局晚食管癌免疫治疗

◆ 辅助治疗

本研究评价了PD-L1抑制剂度伐单抗对局部晚期食管或GEJ腺癌患者的辅助治疗效果,研究的主要终点是1年无复发生计,次要终点是平安和可行性。中位随访14.5个月(1.7-24个月)后,1年无复发生计率(RFS)和OS率分别为79.2%和95.5%。度伐单抗在食管和GEJ腺癌三度治疗后残留疾病的患者中有很好的效果,值得在更大的试验中进一步评估。

◆ 新辅助治疗

临床前证据解释,新辅助化疗可引起食管腺癌PD-L1和其他免疫检查点的短暂上调,这种机制似乎是剂量依赖性。从放化疗可以增强免疫检查点反映出发,最近提出了一项IB期试验的开端数据,该试验评估了纳武单抗团结或不团结靶向LAG-3单克隆抗体,放化疗后对食管/GEJ癌的平安性和可行性。

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正在举行的试验

后线治疗

◆ RAMONA试验

RAMONA试验是一个多中央的研究。入组患者是暮年ESCC患者(>65岁),一组是纳武利尤单抗单药疗法,另一组接纳纳武利尤单抗团结伊匹木单抗的用药方案(表2)。计划入组75名患者;主要终点是OS,次要终点是生涯质量恶化、PFS和ORR。

◆ 特瑞普利单抗在小细胞食管癌中的应用

一项II期试验探索特瑞普利单抗在小细胞食管癌二线治疗中的疗效。小细胞食道癌临床上较为少见,但其恶性水平异常高,表现出富含效应T细胞,NK细胞和具有M2型表型的巨噬细胞的免疫微环境,这可能预示着匹敌PD-1治疗的有用果(NCT03811379)(表2)。

◆ 替雷利珠单抗

替雷利珠单抗是一种人源化免疫球卵白G4(IgG4)变异单克隆抗体,可竞争性阻断PD-L1和PD-L2的连系,从而增强T细胞的信号传导。BGB-A317-302是一个正在举行的Ⅲ期试验,对照替雷利珠单抗与研究者选择的化疗药物在转一线化疗希望之后的食管癌的研究。主要终点是OS;次要终点包罗ORR、PFS、 DOR、与康健相关的生涯质量和平安数据(表2)。

▼ 转移性食管癌举行中的研究汇总(表2)

一线治疗

◆ KEYNOTE-590

KEYNOTE-590是一项随机,双盲,III期临床试验,旨在评估帕博利珠单抗团结化疗与安慰剂团结化疗对比用于一线治疗局部晚期或转移性食管癌(鳞癌、腺癌和SiewertⅠ型食管胃连系部腺癌)的疗效。研究主要终点是OS和PFS。次要终点包罗客观缓解率(ORR),反映连续时间和平安性。最新KEYNOTE-590研究OS和PFS到达双重主要终点。

◆ CheckMate-648

评估纳武利尤单抗团结伊匹木单抗或纳武利尤单抗团结化疗一线治疗晚期、复发性或转移性食管鳞癌患者的III期临床研究 主要终点是PD-L1阳性肿瘤患者(界说为PD-L1在≥1%肿瘤细胞上的表达)的OS和PFS。次要终点包罗所有患者中的ORR、PFS和OS,以及PD-L1 肿瘤的患者中的ORR。

局晚治疗

◆ KEYNOTE-975

KEYNOTE-975是一项III期随机试验,评估免疫团结根治性放化疗在局部晚期ESCC、EAC和GEJ的Siewert I腺癌的探索。

◆ CheckMate-577

CheckMate-577是一项III期、随机、多中央、双盲临床研究,旨在评估用于新辅助放化疗(CRT)后手术治疗未达病理完全缓解的食管癌及胃食管毗邻部癌患者,纳武单抗作为辅助治疗的疗效情形。研究的主要终点为无病生计期(DFS),次要终点为总生计期(OS)。到达了无病生计期的主要终点,成为首个且现在唯一在经新辅助放化疗和手术切除的食管癌及胃食管毗邻部癌患者中被证实疗效显著的治疗方案。

▼ 非转移性食管癌举行中研究汇总(表3)

潜在生物标志物

◆ PD-L1表达

PD-L1的表达已经在多种癌症中展望了对免疫治疗的疗效。在II期临床试KEYNOTE-059帕博利珠单抗作为治疗胃癌的三线的功效中,PD-L1阳性人群的ORR为22.7%,而阴性人群的ORR为16.4%,基于此效果,美国FDA批准帕博利珠单抗用于治疗PD-L1表达≥1%的复发性晚期或转移性胃癌/胃食管连系部腺癌。

在食管癌中,PD-L1的表达及其与生计的关系仍然存在争议。通过对3306例患者举行了系统的回首和荟萃剖析。效果显示肿瘤细胞的PD-L1状态对OS的预后影响不佳,与DFS无显著相关性。在多变量剖析中,高水平的PD-L1与较差的DFS和晚期病理分期相关。

在KEYNOTE-180中,在47.9%的患者中观察到CPS PD-L1≥10%,与PD-L1阴性相比,似乎与肿瘤反映的稍微改善相关。在此基础上,KEYNOTE‐181的效果指定支持该药做为CPS PD L1≥10%阳性转移性食管癌的新的二线尺度治疗。但在CheckMate-032胃食管行列中PD-L1的表达与肿瘤反映无关。总而言之,PD-L1在食管癌中作为预后和展望性生物标志物的作用仍存在争议。

◆ dMMR和DDR

dMMR肿瘤的突变比pMMR肿瘤多10-100倍,它们发生了异常高的不稳定性(MSI-H)。这些肿瘤呈现出异常高的肿瘤突变肩负(TMB),这导致大量的突变相关的新抗原,可能被免疫系统识别。

在一个要害的II期试验中,86例MSI-H/dMMR(包罗胃食管肿瘤)之前接受治疗后,对帕博利珠单抗的反映举行了评估。在这一行列中,微卫星的不稳定性成为反映展望因子,总的反映率为53%。基于这项研究,帕博利珠单抗在2017年获得用于治疗无法切除或转移的MSI-H实体肿瘤的患者,相关效果在KEYNOTE-158中也得到了证实。

尚有相关研究对17,486例胃肠道肿瘤患者介入DNA损伤反映(DDR)的基因举行了周全剖析,目的是形貌DDR在这一人群中的缺失情形,并探讨其与TMB的潜在相关性,以期在免疫治疗中具有潜在的意义。

◆ 肠道微生物

在已往的几年里,人们对肠道微生物群的组成及其遗传多态性作为ICI抑制剂治疗反映的调治因子的兴趣逐步增添。微生物作用的第一批证据之一来自黑色素瘤,其中它的组成似乎有利于通过增添抗原提呈和改善T细胞功效匹敌PD-1药物的反映。此外,抗生素化疗短暂引起的失调可能是对ICIs耐药的展望因子,而且可以通过应答者的粪便微生物移植或具有优越共生的定植来逆转免疫治疗的再敏感性。

在鼠模子中,高水平的omega-6 多不饱和脂肪酸(PUFA)会导致微生物群落厚实度降低,而omega-3 PUFA似乎可以很好地修饰肠道微生物群并直接激活杀死肿瘤的细胞因子,从而战胜了与肿瘤相关的免疫抑制作用。由于免疫系统,炎症和肠道微生物组之间的联系,许多作者假设长链PUFAs可以代表患者康健的肠道微生物群的生物标志物,并可能是调治微生物组组成以及随后对免疫疗法反映的潜在治疗剂。

PUFAs可以作为肠道微生物群与ICI治疗之间相互作用的未来潜在调治因子来研究。

总而言之,免疫检查点抑制剂治疗食管癌的有用率令人鼓舞,然则若何筛选获益人群仍是需要探索的重要问题。未来将开展更多的研究继续探索免疫单药应用或者是与放疗、化疗或其他靶向药物的团结应用。消化道肿瘤的治疗一直以来都是“老大难”,食管癌免疫治疗的异军突起为消化道肿瘤免疫治疗开拓了新航道。

参考文献

1. Vivaldi C, CataneseS, Massa V, et al. Immune Checkpoint Inhibitors in Esophageal Cancers: Are WeFinally Finding the Right Path in the Mist?[J]. International Journal ofMolecular Sciences, 2020, 21(5): 1658.

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